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生平
曾祖翟吉胜、祖父翟顺、父翟瑄，兄翟鑛、弟翟鏷；娶蔡氏，生母黄氏，嫡母郭氏。[5]曾祖为锦衣卫校尉，翟銮遂寄籍顺天府。[6]
由庠生中弘治十一年（1498）戊午科顺天乡试举人，弘治十八年（1505）乙丑科进士，列第二甲第十名，选翰林院庶吉士。[7]正德初授翰林院编修；刘瑾用事，翰林官改调部曹，翟銮出为刑部四川司主事，不久复官翰林，累进侍读学士。[8]其间曾任纂修官、殿试弥封官，并于正德六年、九年两充会试同考试官。[9]
嘉靖元年（1522）充经筵日讲官，并任乡试考试官；嘉靖四年（1525）再任乡试考试官，升翰林院学士。[10]嘉靖年间累升至礼部右侍郎，嘉靖六年（1527）以吏部左侍郎兼学士入直文渊阁。[11]杨一清以其名望尚浅，请用吴一鹏、罗钦顺，嘉靖帝不从，仍命其为吏部左侍郎；后擢礼部尚书兼文渊阁大学士，赐银章「清谨学士」。[12]
嘉靖八年（1529）充总裁官，又曾总视经理累朝御制文集、圣学心法及四书五经性理大全，并于嘉靖八年、十一年、二十年、二十三年四充殿试读卷官。[13]后丁忧归里，久不被召，遂与夏言相结。[14]嘉靖十八年（1539），因夏言等荐，充行边使，改兵部尚书兼右都御史，加太子少保；[15]因广受诸边将吏馈遗，归以贿赂权贵，得再入内阁，累加少保、太子太傅、武英殿大学士。[16]
嘉靖二十一年（1542），夏言被罢，翟銮代为内阁首辅，进少傅、谨身殿大学士，前后三任首辅，任内与严嵩不和。[17]嘉靖二十三年（1544）明甲辰科场案发，因其子翟汝孝、翟汝俭科举舞弊，为严嵩所劾，得罪削籍为民，严嵩继为首辅。[18]穆宗继位后，追复原官，赐谥文懿。[19]
亲属与交游
子翟汝忠，孙翟思祯。[20]曾为姚镆、杨志学撰墓志铭，为胡瓒作神道碑；其神道碑由严嵩所撰，行状由许成名所作；王守仁亦有书致之，其一在嘉靖七年（1528）。[21]
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